Tetes Telinga Aminoglikosida untuk pengobatan

Penyakit Meniere atau “endolymphatic hydrops” disebabkan oleh penumpukan secara berlebihan dari endolim pada telinga bagian dalam, karena baik sekresi secara berlebihan atau drainase yang terjadi secara tidak memadai. Hal tersebut menghasilkan gejala gangguan pendengaran, vertigo secara spontan, tinnitus dan pemenuhan aural. Dilatasi pada membran labirin dan membengkak, sehingga menimbulkan sebuah situasi dengan analog berupa “glaukoma telinga”. Ketika dinding halus tipis pada membran labirin sobek, endolim yang penuh dengan natrium mengalami kebocoran menuju dalam ruang perilimpatik, yang bercampur dengan perilim yang kaya akan potasium. Potensi listrik diantara saluran pembuangan endolim dan perilim, mengakibatkan  kehilangan fungsi telinga bagian dalam secara tiba – tiba  yang mempercepat serangan penyakit Meniere.

Penyakit Meniere adalah sebuah penyakit yang progresif yang menyebabkan penurunan secara bertahap dalam fungsi vestibular dan pendengaran secara keseluruhan. Dalam prosentase 10% sampai 60% dari pasien, kondisinya adalah kondisi bilateral. Vertigo, tuli, dan tinnitus adalah penyebab penting dari penyakit yang dapat mengakibatkan gangguan fungsional, masalah emosional, menurunnya kualitas hidup dan ketidakmampuan untuk mempertahankan pekerjaan. Pasien juga menderita dis-equilibrium kronis dan gerak intoleransi yang dihasilkan dari pengurangan umum dari fungsi vestibular.

Manajemen pengobatan dan operasi bedah dari penyakit Meniere

Hingga prosentase 95% dari pasien yang menderita penyakit Meniere bisa mendapatkan bantuan dengan tindakan konservatif yang sederhana dan obat-obatan. Tapi  prosentase 5% dari pasien akan membutuhkan terapi operasi bedah. Operasi bedah ditujukan untuk mengontrol vertigo dengan salah satu cara dari 2 cara: 1) prosedur drainase yang dapat meringankan penumpukan tekanan dalam sistem endolim, dan 2) prosedur destruktif yang mampu mengikis organ akhir vestibular atau memutuskan hubungan saraf aferennya.

Operasi  kokleosakulotomi mengontrol bocornya cairan endolim dengan cara menusuk sistem endolim setiap kali keadaan hidropik muncul. Tekanan penumpukan diperbolehkan untuk melepaskannya secara terkendali, sehingga mencegah selaput air mata dari fungsinya. Dekompresi dari kantong endolimfatik dan prosedur menusukkannya untuk mengurangi tekanan penumpukan oleh dinding tulang yang tidak tersangga dengan baik dari tulang mastoid guna memungkinkan untuk menjalani ekspansi volume dalam merespon tekanan penumpukan. Sebuah penusukan juga dimasukkan untuk memungkinkan endolim agar dapat mengeringkannya secara lebih mudah. Sayangnya, kedua pilihan tersebut penuh dengan resiko, dan telah dipraktekkan oleh banyak dokter. Pertama, ada risiko yang sangat tinggi untuk kehilangan pendengaran melalui lemahnya sensor syaraf dengan operasi kokleosakulotomi. Kedua, operasi kantung endolim yang berhubungan dengan tingginya tingkat kegagalan untuk mengontrol vertigo.

Kelemahan dari operasi ablasi konvensional

Prosedur operasi bedah yang merusak seperti labirintektomi atau neurektomi vestibular merupakan metode dalam kategori standar utama dalam managemen penanganan dari  penyakit Meniere. Keduanya memiliki tingkat kontrol vertigo lebih dari 90%. Dalam labirintektomi, seluruh tulang dan labirin pada membran dimatikan melalui pendekatan mastoidektomi, dan neuroepithelium dari sistem vestibular benar-benar dihilangkan. Sayangnya, kehilangan akan fungsi pendengaran secara sepenuhnya adalah konsekuensi dari prosedur ini. Neurektomi vestibular adalah sebuah operasi intrakranial yang bertujuan untuk memutuskan saraf vestibular guna mencegah penerimaan sinyal vestibular secara anomali dari telinga bagian dalam. Hal tersebut merupakan operasi intrakranial yang melibatkan pembuatan kraniotomi melalui fossa tengah atau pendekatan retrolabirin. Meskipun upaya secara sengaja untuk menjaga fungsi pendengaran, masih ada resiko sekitar 2% sampai 10% dari ketulian. Resiko lainnya termasuk cedera pada saraf wajah, anterior dari syaraf arteri cerebellar rendah, dan lobus temporal.

Memanfaatkan efek ototoksik antibiotik aminoglikosida

Efek ototoksik aminoglikosida menjadi bukti ketika pasien tuberkulosis diobati dengan streptomicin secara sistemik dikembangkan secara bilateral dari hipofungsi vestibular, kegoncangan, intoleransi gerak dan oscillopsia. Streptomisin pertama kali digunakan pada tahun 1948 untuk mengikis sistem vestibularpada  pasien vertigo.

Gentamisin lebih disukai untuk streptomisin untuk administrasi intratimpanik karena kurangnya racun untuk koklea. Ketika gentamisin dimasukkan ke dalam telinga bagian tengah, gentamisin berdifusi secara pasif melalui membran jendela yang bulat untuk mencapai telinga bagian dalam.

Kerentanan ototoksik diferensial dalam koklea dan telinga bagian depan

Di telinga bagian dalam, gentamisin mempengaruhi 3 struktur yang berbeda:

  • Sel –sel gelap vestibular yang mengeluarkan cairan endolim,
  • Sel-sel vestibular rambut sensorik, dan
  • Sel-sel rambut sensorik koklea.

Sel-sel gelap merupakan bagian yang paling rentan dari efek ototoksik dari gentamisin. Bahkan pada kondisi rendah, gentamisin mampu menormalkan keadaan sekresi yang kuat dari sel-sel gelap, menyebabkan sebuah pembalikan dari pusat hidropik dari telinga bagian dalam. Perubahan ototoksik dalam sel-sel gelap mendahului timbulnya perubahan pada epitel sensorik dari sistem vestibular dan koklea. Seperti halnya gentamisin yang diberikan pada konsentrasi yang lebih tinggi atau pada interval yang lebih sering, sel-sel rambut sensorik vestibular yang terkena, mengakibatkan sebuah penurunan respon untuk stimulasi bitermal dan kalori air es. Pada dosis yang lebih tinggi dari gentamisin, efek ototoksik termanifestasikan pada sel-sel rambut koklea, sehingga menimbulkan gangguan pendengaran melalui gangguan sensor pada syaraf.

Kedua reduksi pada sel gelap dan fungsi sel rambut sensorik vestibular sangat efektif dalam mengurangi serangan akut dari penyakit Meniere. Tapi mereka melakukannya dengan mekanisme yang berbeda, sehingga menimbulkan konsekuensi yang berbeda pula. Ketika fungsi sel gelap dikendalikan, tekanan penumpukan dan dilatasi pada membran labirin dari penumpahan cairan endolim dibalik secara sempurna. Telinga bagian dalam mengembalikan ke keadaan sebelum timbulnya penyakit Meniere. Karena situasi patologi yang mendasar cairan endolim dibalik, gejala vertigo, gangguan pendengaran, kepenuhan aural dan tinnitus dapat dikendalikan. Sistem pendengaran juga diharapkan dapat meningkat dengan kontrol pada penumpahan cairan endolim. Selanjutnya, refleks vestibulo-okular dan vestibule pada tulang belakang di telinga dipulihkan secara berulang – ulang untuk memulihkan fungsi penting dalam menjaga stabilitas mata dengan perubahan posisi kepala dan keseimbangan yang diinginkan.

Sebaliknya, ablasi dari fungsi sel rambut sensorik vestibular menghasilkan sebuah reduksi yang terukur dari respon bitermal dan kalori air es. Meskipun kontrol vertigo yang efektif bisa didapatkan, proses patologi dasar dan pusat hidropik terus berubah. Gangguan elektrolit yang dihasilkan dari pencampuran endolim dan perilim masih ada. Satu-satunya perbedaan adalah dengan adanya persepsi: sel-sel rambut vestibular tidak dapat menyampaikan pesan dari sebuah gejolak yang terjadi di telinga bagian dalam kembali ke pusat vestibular dari otak. Gejala – gejala lainnya, seperti gangguan pendengaran, penuhnya aural dan sisa-sisa tinnitus. Jika ablasi pada sel-sel rambut vestibular selesai, dan reflek pada vestibulo-okular dan vestibulo pada tulang belakang dihilangkan, pasien dapat mengembangkan oscillopsia, insufisiensi vestibular yang kronis dan dis-equilibrium. Pada pasien kategori muda dengan kemampuan kompensasi yang baik, hal ini merupakan sebuah situasi yang sedikit masalahnya. Tapi insufisiensi vestibular yang kronis dapat melumpuhkan pada orang yang lebih tua dan pada pasien dengan penyakit Meniere secara bilateral.

Gentamisin harus diberikan dalam jumlah yang cukup untuk mengikis fungsi sel gelap, sambil menjaga sel-sel rambut sensorik dalam sistem vestibular dan koklea. Dengan memanfaatkan kerentanan diferensial pada organ target di telinga bagian dalam, kontrol vertigo dapat diupayakan tanpa mengorbankan kemamuan pendengaran dan fungsi vestibular. Pemberian dosis tinggi akan gentamisin akan membawa resiko yang signifikan dimana dapat menghancurkan kemampuan pendengaran dan merusak fungsi vestibular.

Bagaimanakah dosis yang tepat? Rezim senapan vs terapi titrasi

Pada awalnya pendukung administrasi gentamisin intratimpanik percaya bahwa untuk mengendalikan vertigo, lengkap dengan ablasi kimia dari fungsi vestibular adalah sesuatu yang penting. Hal ini disebut sebagai terapi senapan. Tujuannya adalah untuk memaksimalkan toksisitas pada organ akhir vestibular tanpa memperhatikan penyelamatan dari fungsi pendengaran. Terapi senapan ini dicapai dengan menggunakan protokol dosis yang agresif mulai dari 5 kali sehari hingga sekali sehari. Karena separuh waktu yang sangat panjang dari gentamisin di telinga bagian dalam, jadwal dosis harian memberikan sedikit waktu untuk gentamisin dalam membersihkan dari telinga bagian dalam sebelum menuju dosis berikutnya. Konsentrasi gentamisin di telinga bagian dalam akan menumpuk ke tingkat yang tinggi, hal tersebut memberikan kemampuan untuk benar-benar menghilangkan fungsi vestibular.

Meskipun terapi gentamisin dengan metode senapan sangat efektif dalam mengendalikan vertigo, metode tersebut juga menghancurkan kemampuan mendengar dengan menggunakan fasilitas yang sama.

Terapi titrasi dapat menjaga fungsi pendengaran dan fungsi vestibular

Peneliti pada saat ini mencatat bahwa dengan mengurangi frekuensi dan jumlah penggunaan gentamisin yang diberikan; mereka bisa mencapai tingkat yang sama dalam mengontrol vertigo tanpa mengorbankan fungsi pendengaran. Kontrol yang baik dari vertigo dapat diperoleh tanpa mengorbankan fungsi pendengaran.

Hewan percobaan telah menunjukkan bahwa gentamisin memiliki separuh kehidupan dalam beberapa hari di telinga bagian dalamnya. Setelah dosis tunggal gentamisin intratimpanik, efek ototoksik mengalami kemajuan selama beberapa hari untuk mencapai tingkat maksimum jumlah hari di hitungan lima hari. Sebuah rezim pemberian dosis harian tidak akan memberikan waktu yang cukup untuk gentamisin dalam membersihkan dari telinga bagian dalam. Hal ini akan mengakibatkan akumulasi gentamisin di telinga bagian dalam, yang memperlihatkan sel-sel rambut koklea ke tingkat tinggi dari ototoksitisasi. Alasan untuk pemberian dosis mingguan adalah memungkinkan waktu untuk berlalu sebelum efek dari awal dekat dievaluasi. Selanjutnya, gentamisin dari dosis sebelumnya mempunyai waktu yang cukup untuk membersihkan dari telinga bagian dalam sebelum diberikan secara lebih, dimana hal ini dapat mencegah dari terjadinya proses akumulasi di telinga bagian dalam.

Sebuah keuntungan penting dari terapi titrasi adalah bahwa beberapa fungsi vestibular residu tetap dipertahankan. Total ablasi dari respon kalori tidaklah diperlukan untuk mengontrol vertigo. Kelestarian dari fungsi vestibular adalah mengurangi risiko insufisiensi vestibular yang kronis. Dengan menggunakan dosis sub-ablasi dari gentamisin tidak hanya meredakan vertigo, tetapi juga meninggalkan beberapa fungsi vestibular residu. Sangatlah berbeda dengan terapi senapan, tujuan terapi titrasi adalah untuk menghindari penghilangan total dari respon kalori. Dengan mempertahankan beberapa fungsi vestibular akan memungkinkan retensi dari vestibulo-okular dan vestibulo pada tulang belakang di telinga itu sendiri, yang memungkinkan pemulihan secara lebih cepat dan merupakan kompensasi setelah penggunaan obat berupa gentamisin. Terdapat juga sedikit masalah dengan dis-equilibrium yang kronis. Dengan mempertahankan beberapa fungsi vestibular residu merupakan faktor penting untuk pemulihan pada pasien usia lanjut yang memiliki disfungsi vestibular sentral atau gangguan sistem vestibular perifer yang berlawanan. Pasien yang kemudian mampu mengembangkan penyakit Meniere atau lesi lumpuh vestibular di telinga yang lainnya juga beresiko menderita insufisiensi vestibular yang kronis jika ablasi yang lengkap dilakukan dengan gentamisin.

Perawatan yang mengikis sistem vestibular dalam durasi waktu yang singkat, seperti terapi gentamisin senapan, labirintektomi dan neurektomi vestibular yang dapat menyebabkan gejala – gejala berupa pusing dan dis-equilibrium. Terapi titrasi mampu mengurangi fungsi vestibular dengan cara yang terkontrol dan menggunakan langkah – langkah yang bijaksana secara bertahap. Hal ini memungkinkan kompensasi secara sentral untuk kemajuan seiring dengan pengurangan dari fungsi vestibular.

Para pasien yang diobati dengan operasi bedah secara konvensional seperti labirintektomi atau neurektomi vestibular tidak memiliki pilihan lain untuk meninggalkan beberapa fungsi residu. Operasi ini bertujuan untuk mengikis fungsi vestibular dari telinga yang terkena secara penuh. Dalam hal ini intinya adalah semua atau tidak sama sekali. Setiap usaha untuk meninggalkan beberapa fungsi residu akan mengakibatkan kegagalan operasi bedah dan kambuhnya penyakit vertigo. Tingkat keparahan pasca operasi bedah dari insufisiensi vestibular yang kronis akan sama dengan metode senapan dengan terapi gentamisin. Titrasi pengobatan gentamisin mampu mengendalikan vertigo untuk sementara pada saat yang sama dapat mempertahankan beberapa fungsi residu karena memberikan sebuah diferensial efek ototoksik pada struktur di telinga bagian dalam. Dengan mengendalikan sekresi endolim oleh sel-sel gelap tetapi melindungi vestibular dan sel-sel rambut koklea, penyakit vertigo dapat dikendalikan tanpa menghilangkan fungsi pendengaran dan fungsi vestibular.

Alasan untuk melakukan terapi titrasi gentamisin

  1. Terapi gentamisin sangatlah murah: Prosedur ini dilakukan dengan anestesi lokal di ruang dokter. Tidak membutuhkan sebuah prosedur bedah yang mahal atau rawat inap.
  2. Terapi gentamisin sangatlah mudah untuk dilakukan: Prosedur ini adalah prosedur klinik yang sederhana dimana ahli bedah telinga dapat melakukan. Tidak ada peralatan mahal yang diperlukan dalam hal ini.

blog1

Diagram 1: Skema diagram menunjukkan bahwa sel – sel hitam vestibular sangatlah rentan akan otoksisasi gentamicin, diikuti oleh sel-sel rambut sensorik vestibular dan sel-sel rambut sensorik koklea. Pembedaan kerentanan ini membuat peluang yang diperbolehkan dari penggunaan gentamicin untuk mengontrol penyakit vertigo dan pembalikan keluarnya cairan endolim sementara ada upaya untuk mempertahankan fungsi vestibular residu dan fungsi pendengaran.